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Science Bulletin|Xrcc1基因介導的高效堿基切除修復(BER)可改善iPSCs基因組穩定性和多能性

分類:特色新工科 發布日期:2022-04-18 發布人:溈徠

通過特定的轉錄因子將終末分化的體細胞重編程為多能干細胞,即iPS細胞,是近年來生命科學領域的一大里程碑事件。因其具有類似胚胎干細胞的多能性,擁有發育成各種成體細胞的能力,且徹底解決了胚胎干細胞臨床應用中的細胞來源和倫理問題,對再生醫學的發展提供了有力的支持,也開辟了個體化治療的全新領域。正因如此,iPS細胞的臨床應用安全越來越被高度重視,其中如何維持重編程獲得的終態iPS細胞的基因組穩定性被認為是亟待解決的核心問題之一。迄今,多個研究表明體細胞誘導重編程過程會引入數以千計的遺傳畸變,進而損害iPS細胞的基因組完整性,如何高效可靠地消除重編程引入的突變值得科學家們探尋。

同濟大學生命科學與技術學院高紹榮團隊和毛志勇團隊,以及中國農業大學的高帥課題組,43Science Bulletin在線發表題為Enhancement of Xrcc1-mediated base excision repair (BER) improves the genetic stability and pluripotency of iPSCs的研究論文,報道了XRCC1介導的堿基切除修復(BER)的增強可以降低體細胞誘導重編程過程中引入的單核苷酸變異(SNVs),進而提高iPS細胞基因組的穩定性和多能性。

2015年,高紹榮團隊就在Nature Communications發表論文,利用課題組首次建立的連續六次誘導重編程體系證實SNVs在體細胞誘導重編程過程中的產生并逐漸積累,最終會致使iPS細胞的多能性降低,喪失發育成完整健康個體的潛能。研究人員以此為基礎推測:重編程的過程中某些DNA修復通路的不足,會導致DNA損傷無法被及時地修復,進而造成了SNVs在終態iPS細胞中積累。利用已成熟建立的報告系統,研究人員對包括BER、核苷酸切除修復(NER)、非同源末端連接(NHEJ)和同源重組(HR)在內的四種DNA修復通路在重編程過程中的效率變化做了檢測,發現BER通路在重編程的早中期嚴重不足,無法應對在重編程早期就快速升高的活性氧(ROS)及其造成的氧化性堿基損傷。通過對BER通路因子進行篩選,研究人員成功得到可以增強BER的成員XRCC1。在重編程過程中與OSKM四因子同時過表達XRCC1可以顯著提高重編程早中期的BER水平,并最終顯著減少終態iPS細胞的SNVs數量,同時修復了近期有研究人員報道重編程過程中會引入的主要來源于氧化類的損傷SBS17bSignature 17)。研究者們還發現XRCC1可以提高重編程的效率,顯著改善獲得iPS細胞的多能性。綜上,該研究提供了一種可以有效減少重編程過程引入基因突變的方法(圖1),為iPS細胞未來的臨床應用安全提供了新的解決思路。

  

Science Bulletin|Xrcc1基因介導的高效堿基切除修復(BER)可改善iPSCs基因組穩定性和多能性(圖1)

1 XRCC1提高BER,減少SNVs并改善iPS細胞質量

 

同濟大學生命科學與技術學院的博士研究生趙堃、孫小翔,以及中國科學院基因組所鄭彩宏博士為該論文的共同第一作者。研究得到科技部、國家自然科學基金委、以及上海市科委等支持。


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